2012年4月15日，央视《每周质量报告》曝光，河北省一些企业用生石灰给皮革废料进行脱色漂白和清洗，随后熬制成工业明胶，卖给浙江新昌县药用胶囊生产企业，最终流向药品企业。记者调查发现，9家药厂的13个批次药品所用胶囊重金属铬含量超标，其中超标最多的达90多倍。据媒体报道，铬是一种毒性很大的重金属，容易进入人体内蓄积，具有致癌性并可能诱发基因突变。（2012年4月16日《新京报》）。救人的药品变成了害人的“毒药”，不法企业的行为之恶劣让人震惊。据悉，不少知名药企，如修正药业、通化金马药业等均卷入其中。“毒胶囊”事件，敲打着国人早已脆弱的神经。与以往的“齐二药”等药品安全事件不同，此番波及的范围并不局限于单个企业或某类药品，而是横扫全国的大面积系统性风险。本文从毒理学专业的角度介绍一些铬及其化合物的毒理学知识。

　　一、理化性质和生理功能

　　铬（Chromium，Cr）为铁灰色或深橘黄色金属粉末。不溶于水。与过氧化氢等强氧化剂可发生强烈反应，有着火和爆炸危险，燃烧时可释放出刺激性或有毒烟雾(或气体)。铬作为人体必需的微量元素之一，主要的生理功能有：

　　1.体内葡萄糖耐量因子（glucose tolerance factor, GTF）的重要组成成分：GTF是由三价铬、烟酸、谷氨酸、甘氨酸和含硫氨基酸组成的活性化合物，它能增强胰岛素的生物学作用，可通过活化葡萄糖磷酸变位酶而加快体内葡萄糖的利用，并促使葡萄糖转化为脂肪。

　　2.影响脂类代谢：铬能抑制胆固醇的生物合成，降低血清总胆固醇和三酰甘油含量以及升高高密度脂蛋白胆固醇含量。老年人缺铬时易患糖尿病和动脉粥样硬化。

　　3.促进蛋白质代谢和生长发育：铬在核蛋白中含量较高，研究发现它能促进RNA的合成，铬还影响氨基酸在体内的转运。铬摄入不足时，实验动物可出现生长迟缓。

　　二、来源、存在与接触机会

　　在自然界分布很广。许多植物中都能够检出铬，大米、小麦、菌类等含铬量较多。人每天都会从自然界吸收一定量的铬，啤酒酵母、废糖蜜、干酪、蛋、肝、苹果皮、香蕉、牛肉、面粉、鸡以及马铃薯等为人体铬的主要来源。铬是多价化合物，常见价态为Cr2+、Cr3+、Cr4+、Cr6+。Cr2+性质活泼，可被迅速还原为Cr3+，后者较为稳定，Cr4+及Cr5+为Cr6+还原为Cr3+的中间产物，因此，自然界中铬主要以Cr3+及Cr6+存在。前者常见化合物为三氯化二铬及铬矾，后者主要为铬酸酐、铬酸、铬酸盐及重铬酸盐等。

　　铬铁矿及金属铬、耐火材料、铬酸盐和重铬酸盐生产；镀铬工业、冶金工业、合金生产、颜料及感光工业均可接触到大量的铬。重铬酸盐常作为强氧化剂或用于鞣皮，铬矾可用作皮毛的媒染剂、固色剂等。

　　三、吸收、分布、代谢与排泄

　　铬可通过消化道、呼吸道和皮肤被吸收进入机体。吸收速度与其氧化状态和物理性质有关，六价铬化合物较三价铬化合物更易被人体吸收。无论何种途径进入血液的铬化合物，Cr6+在血液内被抗坏血酸及谷胱甘肽还原为Cr3+。Cr3+与血液转铁蛋白和β-球蛋白结合，通过血液系统运送至全身各器官系统。Cr6+还可快速通过红细胞膜，与血红蛋白部分结合，并被谷胱甘肽还原为Cr3+。铬在体内的分布取决于其化合物的化学特性。铬的可溶性螯合物主要分布在肺、气管及大、小肠中；铬化合物的胶体或蛋白结合物蓄积在肝、脾、骨髓、肾及睾丸中。铬从各器官组织中清除较慢，人体内的生物半减期为27天，在体内有蓄积作用。铬主要经尿排出，急性接触或染毒后，经肾小球滤过，在肾小管内重吸收，可能存在肾内循环途径。少量铬可经粪便排出体外。非肠道染毒动物，其所给剂量的80%经尿排出，经粪便排出仅占2%~20%，正常健康成人每天尿里流失约1 µg铬。铬也可经皮肤和汗腺排出。动物实验证实，铬可经胎盘转运。

　　四、毒性概述

　　（一）动物实验资料

　　1.急性与亚急性毒性 狗经口喂饲重铬酸钾6.48mg/kg，引起死亡。小鼠非肠道染毒的致死剂量，氯化铬为0.8g/kg；乙酸铬为2.29g/kg。猫在重铬酸钾粉尘4~8mg/m3下吸入染毒，每天2~3h，可引起支气管炎和鼻中隔穿孔。家兔腹腔注射铬化合物（相当于铬2mg/kg），连续染毒3周后，大脑皮质神经元变性，染色质溶解及神经元核改变。染毒6周后，大脑皮质变性，视神经细胞胶质增生，脑膜充血。给Wistar大鼠腹腔注射重铬酸钾7.35mg/kg，每天1次，连续染毒7天，可见3天后血清AST显著高于对照组（P<0.05），肝组织内中央静脉区2~3层出现肿胀、嗜酸性细胞浸润；第7天，血清ALT也明显升高（P<0.01）。病理学观察中央静脉区肝细胞明显肿胀、点片状坏死、破裂，部分肝窦消失。停止染毒后第7天AST及ALT均恢复正常。肝中央静脉区肝细胞出现增生活跃，管壁增厚等变化。

　　2.慢性毒性 大鼠气管滴注重铬酸钾7mg/kg，每隔3~4周染毒一次，连续6~7个月，大鼠各系统和器官均受到损害，肺部炎症和硬化改变尤为明显。长期经口染毒六价铬化合物，可引起动物白细胞分类的改变，幼稚白细胞增多。大鼠长期饮水摄入铬化合物，肾出现增生性硬化反应。给家兔皮肤涂抹1%铬酸溶液或2%铬酸酐溶液，可见体重减轻，红细胞数和血红蛋白含量下降，白细胞增多。

　　3.致突变 重铬酸钾（0.1~0.5μg/kg）可使培养的鼠胚胎细胞产生染色体畸变。铬酸钾和重铬酸钾可引起枯草杆菌及大肠杆菌突变，鼠伤寒沙门菌产生移码型突变。

　　4.致畸 小鼠孕后7~9天，腹腔注射三氯化铬19.52mg/kg，于妊娠第18天处死，发现胎鼠发生明显畸形。

　　5.致癌    铬酸钙经肌肉或皮下注射，可致注射局部发生肉瘤；经腹腔注射、气管或支气管注入，可致肺肿瘤。给大鼠肺内植入含铬酸盐不锈钢网，可诱发鳞状细胞腺癌。Wistor大鼠在Na2Cr2O7 100μg/m3浓度下长期吸入染毒，与对照组相比，发生2例腺瘤和1例腺癌，其中一只大鼠还发生恶性咽癌。三价铬化合物（Cr3+）染毒大鼠仅发生1例肺癌。小鼠终身吸入六价铬化合物（Cr6+）化合物，可诱发小泡腺瘤和腺癌。

　　（二）流行病学调查资料

　　职业接触Cr6+与呼吸道癌症的关系早在20年前流行病调查中已得到确认，流行病学研究证实接触Cr6+化合物工人肺癌死亡率比正常人群高30~40倍。Cr6+可引起染色体畸变。在接触工人中间染色体畸变率明显增高。对116名从事铬酸盐工作工人进行痰细胞学检查，其中30人发现有不典型腺瘤增生，鳞状细胞与基底细胞化生。据目前所得的流行病学调查材料以及动物实验结果，已证实Cr6+是一种致癌原。

　　我国80年代对2545名铬酸盐生产工人进行回顾性和前瞻性流行病学调查，发现肺癌高发，发病率高达82.08/10万，而对照组22.79/10万。1990年芬兰职业卫生部的调查数据表明与铬有关的癌症，主要是鼻癌及肺癌，患病率占25 %。

　　国际癌症研究所（IARC，1990年）将金属铬和三价铬化合物归入3类，现有证据不能对人类致癌性进行分类；六价铬化合物归入1类，人类致癌物。可致肺癌。我国已将六价铬化合物致肺癌列入职业肿瘤名单。

　　（三）中毒临床表现及防治原则

　　1.急性中毒 铬急性中毒多由六价铬化合物引起。口服铬酸盐或重铬酸盐0.5~1g即可死亡。口服5g以上，12h可出现症状，主要表现为消化道症状，严重者因产生高铁血红蛋白而引起发绀、呼吸困难、心率加快，并伴头痛、头晕、烦躁不安，甚至血压下降、休克。2~3天后出现痉挛、惊厥及癫痫样发作等神经系统症状。尿中出现蛋白、白细胞、管型，甚至出现急性肾衰竭。

　　职业性铬中毒一般有吸入或皮肤灼伤引起。吸入一定浓度的重铬酸盐烟尘或铬酸雾，可引起急性化学性呼吸道炎及结膜炎，对于过敏者，吸入上述烟尘或酸雾4~8h后，还会诱发哮喘。

　　六价铬化合物具有强烈的刺激性和致敏性，接触部位可出现针头大小的丘疹或湿疹样改变，感染后形成直径为2~8mm圆形溃疡，边缘隆起，底部有渗出物，病程长，久而不愈。一般为1~2个，无疼痛感，愈合缓慢。若灼伤面积超过10%，可因急性循环衰竭、肝肾功能衰竭、凝血功能障碍、血管内溶血而导致死亡。我国和欧盟等有关国家的相关规定中均把这种元素列为化妆品禁用物质。

　　2.慢性中毒 长期接触铬化合物烟尘或酸雾，可引起慢性结膜炎、咽炎、支气管炎，出现流泪、咽痛、干咳等症状。浓度较高时，可发生鼻中隔糜烂、溃疡、穿孔，孔径为2mm到2cm，症状为流涕、鼻塞、鼻干、鼻出血、嗅觉减退等。进展缓慢。由于疼痛不明显，患者不易察觉。皮肤长期接触含铬化合物，可引起皮炎，接触部位呈红斑、水肿、丘疹。严重者可有水疱、糜烂等发生。长期接触铬化合物还可引起肾及血液系统改变。患者可出现低分子蛋白尿、红细胞增多、白细胞减少、单核细胞及是酸性细胞增多等表现。

　　研究表明，所有铬化合物及铬矿尘都是潜在的致癌源，潜伏期约为10~20年，以小细胞肺癌为主。

　　3.防治原则 接触铬作业工人在作业时应做到呼吸防护、佩戴防护手套及防护镜。若患有过敏性疾病、慢性肺疾病、鼻内疾病、皮肤病及心血管疾病，则不能够从事铬作业。定期体检，一旦发生铬中毒，立即对症治疗。误服铬化合物立即洗胃，服用牛奶等保护胃黏膜。灌服活性炭30~50g导泻，可用硫代硫酸钠等解毒药加速其排出。呕吐、腹泻严重者用注意维持水和电介质平衡，防止休克。皮肤灼伤时应立即清洗创面，交替使用抗生素软膏和地塞米松软膏。吸入中毒者要迅速转移只空气新鲜处。立即吸氧。对于哮喘患者立即给予解痉挛药物及糖皮质激素。长期不能缓解者，应脱离铬作业岗位。

　　五、毒性机制

　　研究表明，经Cr6+染毒1、3和5天后，小鼠肝氧化还原反应产生活性氧（ROS）水平与对照组相比均有明显升高，肝抗氧化酶活性也有显著改变。Cr6+本身不能直接作用于DNA，而是以铬酸根离子的形式，通过细胞膜上的硫酸根和磷酸根等阴离子载体系统转运进入细胞，随后，Cr6+在细胞内发生氧化还原反应，还原为Cr3+过程中产生一系列的中间产物Cr5+、Cr4+，同时还有不稳定自由基生成，如过氧化氢（H2O2）、超氧阴离子（O2-）自由基、羟基自由基（-OH）等。这些中间产物和自由基导致多种类型的DNA损伤，如Cr-DNA加合物、Cr-DNA蛋白\氨基酸交联、Cr-DNA链间交联，DNA链断裂及碱基氧化。而Cr3+可与DNA及蛋白缓慢发生交联，生成稳定的DNA加合物，而这种DNA损伤不易被机体修复。其中DNA链断裂主要由于ROS作用导致，ROS还能够直接损伤线粒体引发其功能改变，使得多种酶活性降低或丧失。

　　用Cr6+浓度为0、0.1、1、10和100 μmol/L的溶液处理大鼠肝细胞BRL-3A，用MTT法及流式细胞术分别检测细胞存活率及分析细胞凋亡率。结果表明，随着Cr6+浓度的升高，细胞活性有降低趋势，Cr6+所导致的细胞凋亡率也与其浓度存在正相关关系。表明Cr6+能够引起肝细胞损伤，导致细胞凋亡的发生。国外有学者采用铬酸盐鼻内染毒BALB/c小鼠，研究发现小鼠肺部癌症的早期发生可能与Cr6+盐引起小鼠肺部炎症反应和存活信号蛋白Akt第473位点丝氨酸磷酸化有关。

　　(本文资料引自 王民生 马文军主编，消化系统毒理学 第1版 北京大学医学出版社，北京，2011年。)