2021-02-05

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来源: 医学新视点

《柳叶刀》:下一代新冠疫苗?三叶草生物蛋白亚单位疫苗Ⅰ期临床结果发表

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 近日,《柳叶刀》以在线优先的形式,发表了三叶草生物“S-三聚体重组亚单位新冠候选疫苗(SCB-20191期临床试验中期分析结果。结果表明,候选疫苗可以诱导出高水平的中和抗体,并表现出了良好的安全性和耐受性。 

 

  截图来源:The Lancet 

  SCB-2019是一种新冠病毒表面抗原S蛋白三聚物亚单位候选疫苗,采用了三叶草生物独有的Trimer-Tag?(蛋白质三聚体化)专利技术来构建重组蛋白疫苗。新冠病毒是RNA病毒,其表面抗原S蛋白具有三聚体结构,病毒通过其三聚体抗原(S蛋白)与宿主细胞表面ACE2受体结合,从而进入人体细胞,使其成为疫苗开发的主要目标抗原。“S-三聚体类似于天然三聚体病毒表面蛋白,并可通过哺乳动物细胞培养进行快速表达。 

  SCB-2019所采用的重组蛋白疫苗技术也已在流感、带状疱疹、乙肝等疫苗中被证明安全有效。这一技术可以通过特定生产工艺迅速扩大生产规模,此外,还具有与多种佐剂兼容的优势,加强疫苗的保护作用。此前,三叶草生物的这款“S-三聚体新冠候选疫苗被证实在标准冰箱条件(2-8?C )环境下保持长达6个月以上的稳定(更长期稳定性研究正在进行中),适合在全球范围内分发。 

  此次发表的1期试验是SCB-2019首次在人体中进行剂量确定和两种不同佐剂的研究。试验在澳大利亚开展,招募年轻成人(18-54岁)和老年成人(55-75岁)两个年龄段的健康受试者。受试者随机分组接受候选疫苗SCB-20193μg9μg30μg)或安慰剂(0.9%生理盐水),两剂疫苗间隔21。所测试的SCB-2019有三种不同佐剂形式,不含佐剂(仅“S-三聚体蛋白),与AS03CpG/铝佐剂联合使用。此次分析共纳入148名在第二剂接种后至少接受了4周随访的受试者。 

  数据结果显示,疫苗耐受性良好,大多数局部不良事件为注射部位疼轻度痛。AS03佐剂SCB-2019疫苗(44%-69%)比CpG/铝佐剂组SCB-2019疫苗(3%-13%)更频繁出现局部事件。有两例3级不良事件(9μg AS03佐剂和9μg CpG/铝佐剂组出现疼痛)。 

  第一次接种后,年轻成人(38%)的全身不良反应发生率比老年成人(17%)更高,但在第二次接种后两个年龄组全身不良反应发生率相似(34%30%)。 

 

  两剂疫苗接种后,不同程度局部不良反应(上侧)和全身不良反应(下侧)的发生率。(图片来源:参考资料[1] 

  不含佐剂的SCB-2019引起的免疫反应最小(第50天时有3例血清学转化),但两种佐剂固定剂量的SCB-2019在年轻成人和老年成人中都诱导了高滴度、高血清转化率的结合抗体和中和抗体。在第36天时,抗SCB-2019 IgG抗体的几何平均滴度(GMT)在AS03佐剂组为1567–4452,在CpG/铝佐剂组为174–2440AS03佐剂的所有剂量组和CpG/铝佐剂30μg组所诱导的抗体滴度,均高于一组新冠患者康复期血清样品中的抗体滴度。 

  此外,两种佐剂配方的SCB-2019候选疫苗均能偏Th1CD4 + T细胞免疫应答。 

 

  不同佐剂、不同剂量SCB-2019候选疫苗在年轻成人和老年成人中诱导的中和抗体滴度。最右侧HCS为新冠患者康复期血清样品数据;NIBSC 20/130为美国国家生物标准与控制研究所标准。(图片来源:参考资料[1] 

  基于这些数据,研究团队认为,AS03佐剂或CpG/铝佐剂配方的“S-三聚体”SCB-2019疫苗均可引发针对新冠病毒的强大体液免疫反应和细胞免疫反应,并具有较高的病毒中和活性。两种佐剂疫苗制剂均具有良好的耐受性,适合进一步的临床研发。 

  目前,三叶草生物与Dynavax公司(合作CpG/铝佐剂系统)已宣布,计划在2021年上半年启动“S-三聚体重组蛋白亚单位新冠候选疫苗与CpG/铝佐剂系联合使用的全球范围2/3期临床有效性试验,并有望于2021年年中发布该临床试验的疫苗有效性中期结果。 

 

  截图来源:The Lancet 

  在《柳叶刀》同期发表、题为《下一代新冠疫苗——蛋白疫苗正在到来》(Next-generation COVID-19 vaccines: here come the proteins)评论文章中,不列颠哥伦比亚大学(University of British ColumbiaAnna K Blakney教授和帝国理工学院(Imperial College LondonPaul F McKay博士指出,与全球目前已批准的几款疫苗相比,该疫苗的耐受性具有优势。尽管在这项研究中,免疫原性数据主要来自对体液反应研究,但所观察到的中和抗体滴度以及与结合抗体的比例,相较于mRNA疫苗也有优势。此外,考虑到不同机构的抗体检测方法存在差异,纳入康复者血清数据和NIBSC 20/130标准也是这项研究优势所在。 

  评论文章最后指出,尽管在病毒突变备受关注的当下,蛋白疫苗的灵活性和研发进度是一大挑战,但诸如此类在功效、稳定性、可扩展性或成本方面具有同等优势甚至更具优势的候选疫苗,同样是新冠疫苗发展的重要组成。 

 

  参考文献: 

  [1] Peter Richmond, et al., (2021). Safety and immunogenicity of S-Trimer (SCB-2019), a protein subunit vaccine candidate for COVID-19 in healthy adults: a phase 1, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00241-5 

  [2] Anna K Blakney, Paul F McKay. (2021). Next-generation COVID-19 vaccines: here come the proteins. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00258-0 

  [3] 三叶草生物制药研发管线. Retrieved February 1, 2021, from https://www.cloverbiopharma.com/cn/pipeline/ 

  链接:https://mp.weixin.qq.com/s/CSXfLlz31ifZS24dww_pCA